Endometrioza i neplodnost kao veliki izazov u praksi ginekologa
Endometrioza je vrlo zagonetna, hronična upalna bolest karakterizirana razvojem lezija i čvorova koje histološki odgovaraju endometrijsijkom tkivu, sa smještajem izvan maternice. Radi se o kompleksnoj bolesti sa širokim rasponom javljanja prema dobnoj skupini-iako najcesce vezana za reproduktivno razdoblje zene. Endometriza se razlikuje i vrstom i težinom simptoma te varijabilnim makroskopskim izgledom, anatomskim smještajem i odgovorom na liječenje. Prevalencija u ženskoj populaciji reproduktivne dobi iznosi 5 – 10 %, dok je u 35 – 50 % pacijentica koje se žale na bol, neplodnost ili oboje, kasnije dijagnosticirana endometrioza. U barem 25 – 50 % neplodnih pacijentica pri laparoskopskom zahvatu naći ćemo endometriozu.
Endometrioza se primarno javlja kod pacijentica reproduktivne dobi, s vršnom incidencijom u četrdesetim godinama i nije vezana uz pojedine etničke li socijalne skupine. Iako može biti asimptomatska, kod većine žena postoje tegobe poput dismenoreje, hroničnog bola u zdjelici, dishezije, dispareunije i infertiliteta. Takve tegobe, ovisno o težini bolesti, mogu dovesti i do psihičkih smetnji i time utjecati na kvalitetu života pojedinca i zajednice.
Teorija nastanka
Nekoliko je teorija o nastanku, medjutim niti jedna nema pravo naucno uporiste. Sampsonova implantacijska teorija tumači nastanak endometrioze retrogradnim refluksom endometrijskog tkiva tokom menstruacije, no nedovoljno objašnjava proces nastajanja bolesti. Direktna transplantacijska teorija najbolje objašnjava nastanak endometrioze u epiziotomiji, oziljku od carskog reza i drugim postoperativnim ožiljcima. Lokalizacija endometrioze izvan zdjelice tumači se diseminacijom endometrijskog tkiva limfnim i krvnim žilama. Najranija teorija je teorija celomne metaplazije tumači nastanak endometrioze metaplazijom iz ne/dediferenciranih stanica zdjeličnog mezotela. Retrogradna menstruacija, narušen imunitet i multifaktorijalno nasljeđivanje zasigurno su dio etiogeneze endometrioze. Količina endometrijskog tkiva koje dospijeva u trbušnu šupljinu, potencijal imunološkog sistema koji će eliminirati to ektopično tkivo, odnosno predispozicija da takvo tkivo adherira, čine važan segment istraživanja ove bolesti.
Lokalizacija
Najčešće lokalizacije u kojima će se endometrioza razviti su: ovariji, uterosakralni ligamenti, pelvični peritoneum, rektovaginalni septum i donji genitalni trakt. Endometriotična (čokoladna) cista ovarija najčešći je dijagnostički nalaz i razlog operativnog zahvata. Nastaje invaginacijom kore jajnika s prethodno implantiranom endometriozom. Na taj način dolazi do stvaranja pseudociste koja sadrži gusti, smeđi sadržaj.
Za endometriozu je karakteristična i pojava superficijalnih endometriotičnih lezija koje možemo naći po parijetalnom i visceralnom peritoneumu, koje izgledom i rasprostranjenosti variraju. Njihov izgled ovisit će o dobi žene, lokalizaciji endometrioze, lokalnoj prokrvljenosti i jačini krvarenja iz same lezije. Duboka infiltrirajuća endometrioza oblik je koji uzrokuje najveće smetnje tipa dismenoreje, dispareunije i bolne defekacije, a radi se o čvorovima koji su sastavljeni od fibromuskularnog tkiva.
Dijagnoza
Klinička slika hroničnog bola u zdjelici, dismenoreje i dispareunije navest će svakog ginekologa da posumnja na prisutnost endometrioze. Nalaz lokalizirane zdjelične osjetljivosti bez ili sa palpabilnim čvorom pojačat će tu sumnju. Transvaginalni ultrazvuk, koji je limitiran svojom niskom specifičnošću, vrlo je koristan u detektiranju endometrioma i praćenju njihovog rasta. Slikovne metode, CT i MRI zdjelice ne spadaju u rutinske pretrage u otkrivanju endometrioze. Njihova najveća korist je u otkrivanju dubokih endometriotičnih infiltrata i isključenju proširenosti bolesti na gastrointestinalni i mokraćni sistem. Kod duboke endometrioze treba uzeti u obzir i dijagnostičke metode poput ultrazvuka urotrakta, intravenske urografije, kolonoskopije i irigografije, radi prikaza struktura u zdjelici koje endometrioza može dislocirati.
Po sadašnjim smijernicama jedino hirurška metoda poput laparoskopije omogućava definitivno postavljanje dijagnoze endometrioze. Ako inspekcijom tokom zahvata postoji nesigurnost u prisutnost endometrioze, takvu promjenu potrebno je histološki analizirati. Jedan od laboratorijskih parametara koji se također koristi u procjeni prisutnosti endometrioze je povišena serumska vrijednost tumorskog markera CA 125. Slaba strana tog parametra je osjetljivost od samo 30 % (specifičnost iznosi 90 %). U usporedbi s laparoskopijom, CA 125 nema tolikog značaja kao dijagnostičko sredstvo.
U želji da se u kliničkom radu međusobno uporede težina i proširenost endometrioze i konačno procjeni njen utjecaj na plodnost žene, javila se potreba za standardizacijom te bolesti. Predloženi su brojni klasifikacijski sistemi, ali niti jedan od njih nije jednostrano prihvaćen. Razlog tome je što nijedan od njih ne korelira s vjerojatnošću koncepcije nakon provedene terapije. Revidirani klasifikacijski sistem Američkog društva za reproduktivnu medicinu (engl. American Society for Reproductive Medicine, ASRM) najšire je prihvaćen sistem. Kod njega se težina endometrioze ocjenjuje ovisno o dubini i veličini implantata i konzistenciji prisutnih priraslica. On na temelju bodova klasificira endometriozu u 4 stadija: minimalni, blagi, umjereni i teški oblik. Kao nedostaci tog sustava spominju se: proizvoljna podjela širokog raspona bodova u pojedine stadije, mogućnost pogreške promatrača zbog velike varijabilnosti morfološkog izgleda endometriotičnih žarišta, slaba povezanost težine bolesti i simptoma zdjeličnog bola i već spomenuta slaba korelacija s neplodnošću.
U tu svrhu, da bi korist bodovnog sistema ASRM bila veća, predloženo je dodavanje opisa morfoloških subtipova endometrioze i bioloških markera. Nadalje, jedna od najčešće navedenih zamjerki ove klasifikacije je što ne uzima u obzir i zahvaćenost retroperitonealnih struktura dubokim endometriotičnim infiltratima. U tu svrhu nastao je bodovni sistem ENZIAN koji je revidiran 2011. i koristi se kao dodatak ASRM-u.
Nedavno je proglašen važećim i sistem nazvan EFI (engl. Endometriosis Fertility Index) koji nakon postavljene laparoskopske dijagnoze i liječenja, a uzimajući u obzir anamnestičke podatke, jedini predviđa uspješnost zanošenja u neplodnih bolesnica.
U razvoju je i sistem AAGL (engl. American Association of Gynecologic Laparoscopists) za koji se, uz bodovni sistem ENZIAN, pretpostavlja da će biti klinički korisniji od dosadašnjih sistema procjene, posebno u opisu, prognozi te smjernicama liječenja dubokih žarišta endometrioze i time uklanjanja zdjeličnog bola. Očekuje se da istraživanja u području slikovne dijagnostike, biomarkera i histologije pridonesu kreiranju klasifikacijskog sistema koji bi imao veći klinički značaj od dosadašnjeg.
Endometrioza i neplodnost?
Iako postoji dokazana povezanost endometrioze i neplodnosti, pravi uzrok te povezanosti ostaje i dalje nepoznat. Neke žene s endometriozom zanijet će odmah, dok će u nekih koncepcija biti odgođena i na duže vrijeme. Kod normalnog para mjesečni fekunditet (sposobnost iznošenja trudnoće) iznosi 0,15 – 0,20. Suprotno tome, u većine kontroliranih istraživanja kod pacijentica sa dokazanom endometriozom koje nisu primale nikakvu terapiju fekunditet se kreće izmedju 0,02 – 0,1.
Nedavna istraživanja na pacijenticama koje su bile podvrgnute laparoskopiji uvelike su pridonijela shvaćanjima epidemiološke povezanosti endometrioze i neplodnosti. Prospektivna studija, uspoređujući neplodne žene i one čiji je razlog laparoskopiji bio sterilizacija, dokazala je endometriozu u 48 % neplodnih žena u poređenju sa 5 % plodnih žena podvrgnutih sterilizaciji. U literaturi se navodi 10 – 20 puta veća učestalost endometrioze u neplodnih žena u poređenju sa onima koje su plodne. Najuvjerljiviji podatak o povezanosti endometrioze i neplodnosti dolazi iz jedne prospektivne studije u kojoj se koristila donatorska inseminacija radi ženske neplodnosti.
Mjesečni fekunditet kod žena s dokazanom minimalnom endometriozom iznosio je 0,036, a kod žena bez endometrioze 0,12. Kod pacijentica sa dokazanom endometriozom koje se liječe in vitro fertilizacijom (IVF) također postoji manja šansa začeća. Metaanaliza koja je analizirala 22 studije pokazala je gotovo upola smanjen uspjeh zanošenja takvih žena u poređenju s onima kod kojih je razlog neplodnosti bio tubarni faktor.
S druge strane, ako endometrioza stvarno uzrokuje neplodnost, tada bi uklanjanje te bolesti trebalo dovesti do povecanja fekunditeta, što nije pravilo. Npr, u supresiji endometrioze medikamentna terapija nije se pokazala učinkovitom. Što se tiče hirurške metode liječenja endometrioze koja bi nakon uništenja lezije trebala povisiti fekunditet, još uvijek postoje nesuglasice. Smatra se da hirurška metoda može biti učinkovita samo kada se radi o težem obliku endometrioze, i to razrješavanjem zdjeličnih priraslica što sekundarno dovodi do povisenja postotka zanošenja. Istraživanja s osvrtom na hirurško odstranjivanje ovarijalnih endometrioma prije metoda asistirane reprodukcije daju kontradiktorne rezultate.
Unatoč mnoštvu istraživanja, još uvijek postoji neslaganje oko tvrdnje da endometrioza može uzrokovati neplodnost. Naime, najveći problem proizlazi iz toga što je neplodnost problem parova kod kojih najčešće postoje brojni faktori koji smanjuju fekunditet. U toj kompleksnosti teško je izdvojiti jedan faktor kao uzrok neplodnosti. Zbog mnoštva pitanja koja ostaju neodgovorena u području neplodnosti, nastaju i brojna rješenja u liječenju.
Mehanizam povezanosti endometrioze sa neplodnošću
U literaturi se navode brojni mehanizmi koji dovode u vezu endometriozu i neplodnost kod zena, poput: hormonskih, bioemijskih i imunoloških. Zasigurno, tkivo enodmetrioze uzrokuje upalnu eakciju u zdjelici, te posljedicno formiranje priraslica medju organima zdjelice- uticaj na tubooovarijalni odnos? Time se narušava proces ovulacije, prihvatanje i transport oocite. Upalna sredina, osim navedenog posrednog djelovanja na implantaciju oplođene jajne stanice, uzrokuje daljnju ektopičnu proliferaciju i rast endometrijskog tkiva. Dosada su mnogobrojne studije iznijele dokaze, ne samo o nalazu povećanog volumena slobodne peritonealne tekućine, kao jednom od dokaza prisutnosti upale, već i o povišenim koncentracijama prostaglandina, proteaza, citokina u toj tekućini. Spominje se i povišena produkcija VEGF-a (čimbenik rasta endotela krvnih žila), koji kao proangiogeni faktor pojačava adhezivnost slobodnog endometrijskog tkiva, te povišena koncentracija PAPP-A (engl. pregnancy associated plasma protein A). Porijeklo VEGF-a za sada ostaje nepoznato, dok je za protein PAPP-A potvrđeno da nastaje u endometriju i ovariju i ima ulogu u poticanju pretvaranja estradiola (E2) iz androstendiona, što vodi do poticanja proliferacije endometrija. Njegove koncentracije pokazuju korelaciju s težinom bolesti. Pojačana imunoloska aktivnost i biohemijski izmijenjena sredina mogu smanjiti endometrijsku receptivnost i implantaciju embrija u materištu.
Liječenje
U procjeni najboljeg odabira liječenja endometrioze uz koju postoji prisutna neplodnost postoje i problemi koji proizlaze iz činjenice da je teško uspoređivati ekspektativni pristup s bilo kojom drugom odabranom opcijom liječenja. Parametar fekunditeta značajniji je u procjeni neplodnosti nego postotak zanošenja. Pa ipak, postoji malo studija koje ga utvrđuju. Nadalje, malobrojna su istraživanja koja istražuju liječenje endometrioze i neplodnosti kontroliranoga tipa. Klinički, također varira i sama vještina operatera u prepoznavanju „atipične” lezije te odabir tehnike pojedinog operatera i sposobnost da minimalno invazivno ukloni endometriozu i razriješi priraslice.
- Ekspektativni postupak
Kod pacijentica sa minimalnom i blagom endometriozom očekuje se uredan tuboovarijalni anatomski odnos. Kod takvih pacijentica vjerojatnost spontanog začeća nešto je niža u poređenju s parovima kod kojih postoji neutvrđeni razlog neplodnosti. Stoga se takvim pacijenticama preporučuje ekspektativni pristup do 2 godine, ako ne postoje neki drugi pridruženi faktori neplodnosti (npr dob iznad 35 godina). Kod pacijentica koje boluju od umjerene i teške endometrioze očekuju se i zdjelične abnormalnosti koje kompromitiraju prohodnost i mobilnost jajovoda.Vjerovatnost spontanog začeća u takvih parova je značajno niža u poređenju s onima kod kojih postoji neutvrđeni razlog neplodnosti, te se kod njih preporučuje neki oblik liječenja endometrioze.
- Medikamentozno lijecenje
Medikamentozno lijecenje se pokazalo ucinkovitim u slucajevima zdjelicnog bola uzrokovanog endometriozom i u regulaciji menstrualnog ciklusa u smislu poboljsanja kvalitete zivota. Suprotno tome, ne postoje dokazi da medikamentozno liječenje bola utiče na fertilitet. Neke od skupina lijekova koji se koriste u liječenju endometrioze su: progestini, kombinirana estrogensko-progesteronska terapija, agonisti i antagonisti gonadotropin otpuštajućeg hormona (GnRH), danazol i, odnedavno, inhibitori aromataze. Većinom se radi o lijekovima koji snižavaju serumske vrijednosti estrogena i progesterona, suzbijajući ciklične hormonske promjene, pa i menstruaciju. Zadaća većine njih je inhibicija ovulacije, tj. kontracepcijski učinak, što u biti smanjuje fekunditet za vrijeme njihove primjene. Kroz brojne studije nije se uspjelo dokazati da supresija ovulacije može potencijalno utjecati na porast broja trudnoća nakon prekida terapije. Također, raznolikost lijekova i dugi tok liječenja umanjuju njihovu korist. Zbog izgubljene mogućnosti da u vrijeme primjene dođe do začeća i izraženijih nuspojava (porast BMI, nagli valovi vrućine, pad koštane gustoće) u konacnici, medikamentozna terapija se ne preporučuje u liječenju neplodnih pacijentica sa endometriozom.
- Hirusko lijecenje
Niti jedna randomizirana kontrolirana studija nije dala definitivni odgovor na pitanje dolazi li nakon kirurškog tretmana do povećanja stope zanošenja. Kod pacijentica koje se zale na dismenoreju, dispareuniju, disheziju i hronicnu zdjelucnu bol- hirusko otklanjanje endometrioze je standardna terapija, a u izboru hiruskih metoda zlatnim standardom se smatra laparoskopija zbog svoje minimalne invazivnosti. Laparoskopska ablacija minimalne i blage endometrioze pokazala je mali, ali značajan porast u postotku živorođene djece. Do prije par godina smatralo se da iza zahvata dolazi do porasta trudnoće i za 38 %. Taj porast je u biti manji i po sadašnjim rezultatima istraživanja realno iznosi 10 – 25 %. Tako je jedna metaanaliza uporedila kanadsku i talijansku skupinu istraživača koji su proveli randomizirano kontrolirano istraživanje da bi procijenili korisnost laparoskopije u I. i II. stadiju endometrioze s ciljem povećanja šanse začeća. Nakon poredjenja rezultata pokazalo se da nakon zahvata dolazi do blagog porasta broja začetih trudnoća.
Apsolutni porast iznosi 8,6 %, što bi značilo da kod svake dvanaeste pacijentice koja ima dijagnosticiranu i eradiciranu endometriozu I. i II. stepena dolazi do nastanka jedne dodatne trudnoće.
Kako u literaturi postoje nesuglasice u tretmanu endometrioze neplodnih pacijentica, društva ESHRE (engl. European Society of Human Reproduction and Embryology), ASRM (engl. American Society for Reproductive Medicine) i RCOG (engl. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) dala su izraditi smjernice za hirurški tretman endometrioze kod neplodnih pacijentica.
Hirurškim tretmanom umjerene i teške endometrioze također je dokazano povećanje postotka trudnoća. Razlog tome su najvjerojatnije ekscizija i ablacija žarišta endometrioze i adhezioliza koji dovode zdjeličnu anatomiju u bolje stanje. Kod pacijentica kod kojih postoji veći endometriom ili kod kojih on otežava pristup aspiraciji u postupku IVF-a, postoji dokazana korist cistektomije. U suprotnom, rutinsko uklanjanje endometrioma se ne preporučuje, jer to može dovesti do trajnog smanjenja ovarijalne rezerve. Ekscizija peritonealnih žarišta smatra se nedovoljno korisnom i neisplativom.
Ako dođe do recidiva endometrioze, nakon izvođenja prvog operativnog zahvata u svrhu povećanja fertilnosti, ponovljeni zahvati se ne preporučuju. Osim što su tehnički zahtjevniji, oni nose i potencijalno veći rizik od komplikacija. Takvim pacijenticama se predlaže nastavak liječenja neplodnosti metodama potpomognute oplodnje.
Klinicki pristup pacijentici koja se bori sa sterilitetom te sa dijagnozom endometrioze
In vitro fertilizacija nedvojbeno je najdjelotvornija terapija u liječenju neplodnosti povezane s endometriozom. Još uvijek ostaje nepoznato utječe li endometrioza na uspješnost IVF-a. Metaanalizom, uspoređujući rezultate 22 studije, utvrđeno je nakon prilagođavanja rezultata da pacijentice koje boluju od endometrioze imaju za 35 % smanjenu šansu uspjeha u postupku IVF-a. Razlog tome su: manji broj dobivenih oocita kao posljedica slabijeg odgovora na stimulaciju ovarija, što bi rezultiralo manjom šansom za oplodnju oocite i na kraju rjeđe vijabilnom trudnoćom, potencijalno smanjena kvaliteta oocita i disfunkcijski endometrij.
Suprotne rezultate objavilo je Američko društvo za asistiranu reproduktivnu tehnologiju (engl. Society for Assisted Reproductive Technologies; SART). I dok ostaje nerazjašnjeno ima li razlike, nedvojbeno je da IVF maksimalizira mjesečni fekunditet, osobito kod pacijentica sa umjerenom i teškom endometriozom, kod kojih postoji strukturalno izmijenjen odnos u zdjelici.
Zbog nedostatka smjernica, svaku bi odluku trebalo donijeti zasebno nakon odmjeravanja rizika i koristi liječenja individualno. Potencijalne prednosti kirurškog liječenja u odnosu na IVF bile bi: prevencija rupturiranja endometrioma, olakšan pristup oociti u vrijeme aspiracije, detekcija okultnog maligniteta, izbjegavanje mogućnosti kontaminacije folikularne tekućine endometriotičnim sadržajem pri aspiraciji, prevencija rasta endometrioma.
Postoje i izvještaji o razvoju ovarijskih apscesa nakon aspiracije u postupku IVF-a. Potencijalni nedostaci hirurškog liječenja bili bi: hirurška trauma tkiva, hirurške komplikacije, smanjenje ovarijalne rezerve nakon ljuštenja ciste, nedostatak dokaza u povećanju uspješnosti IVF-a iza zahvata i veći ekonomski izdaci. Liječenje neplodnog para kod kojeg postoji vjerovatnost prisutnosti endometrioze kod žene, veliki je izazov. Jedna od otežavajućih okolnosti je i činjenica da ne postoje usaglasene smijernice u rješavanju tog problema, i to zahvaljujući nedostatku prospektivnih istraživanja ili pak njihovim kontradiktornim rezultatima.
Kod neplodne pacijentice kod koje postoji sumnja na minimalnu i blagu endmetriozu, treba donijeti odluku o laparoskopiji prije započinjanja liječenja klomifenom, gonadotropinima i IVF postupkom, radi dijagnostike i potvrde bolesti. Na tu odluku utjecat će brojni faktori: dob bolesnice, trajanje neplodnosti i prisutnost hroničnog zdjeličnog bola. U blažim stadijima endometrioze, u kojima se očekuje visok postotak asimptomatskih pacijentica, postoji vrlo mala korist laparoskopije. Ako se ipak odluči za laparoskopiju, potrebno je ukloniti sve vidljive lezije.
Ekspektativni postupak je razumna opcija općenito u odabiru liječenja neplodnosti nižih stadija endometrioze, ali i nakon učinjene laparoskopije, kod mlađih pacijentica. O prednostima i rizicima operativnog postupka treba otvoreno razgovarati sa pacijenticom i suprugom, uz očekivanje da i oni sudjeluju u odluci. Dob pacijentice jedan je od većih faktora koji utieču na plan liječenja neplodnosti. Kako nakon 35. godine naglo opada fekunditet i raste broj spontanih pobačaja, potrebno je pristupiti intenzivnijim načinom liječenja.
Kod pacijentica koje boluju od umjerene i teške endometrioze preporučuje se učiniti laparoskopiju i/ili laparotomiju. Iako ne postoje prospektivne studije, retrospektivne su pokazale porast fekunditeta nakon operativnog uklanjanja vidljivih lezija. Ekspektativni postupak ne preporučuje se.
Izvor
- https://www.uptodate.com/contents/endometriosis-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis?search=endometriosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
- https://www.hdgo.hr/Pages/Print.aspx?sifraStranica=810&kultura=hr
- https://www.gsog.com.au/endometriosis/
- NICE Clinical Guidelines Fertility Assesment and Treatment to people with fertility problems. 2004;33.
- Vercellini P, Viganò P, Somigliana E, Fedele L. Endometriosis: pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2014; 10:261.
- https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/patients/patient-information-leaflets/gynaecology/pi-endometriosis.pdf
Obrada: Ema Papović, dr med
ljekar na specijalizaciji iz Ginekologije i opstetricije
JU Zavod za zdravstvenu zaštitu žena i materinstva Kantona Sarajevo, Sarajevo, BiH